An der Seite von Brad Pitt gab Garrett Hedlund sein Leinwanddebüt im Sandalenepos „Troja“ (2004), worauf Rollen in Filmen wie „Four Brothers“ (2005), „Eragon“ (2006) und „Death Sentence“ (2007) folgten. In „Tron: Legacy“ (2010), der Fortsetzung des Sci-Fi-Kultfilms der 1980er-Jahre, übernahm er die Rolle des Samuel „Sam“ Flynn, die er 2011 im Kurzfilm „Tron: The Next Day“ erneut spielte. Seither arbeitete Hedlund mit einigen der Größten Hollywoods zusammen: Für Joel und Ethan Coen stand er in „Inside Llewyn Davis“ (2013) vor der Kamera, bei „Pan“ (2015) führte Joe Wright Regie, und in „Triple Frontier“ (2019) zählten Pedro Pascal, Oscar Isaac und Ben Affleck zu seinen Co-Stars. Auf dem kleinen Bildschirm übernahm er eine Hauptrolle in Steven Soderberghs interaktiver Krimiserie „Mosaic“ (2017). Es folgten wichtige Rollen in so unterschiedlichen TV-Dramen wie „Modern Love“ (2021), „Tulsa King“ (seit 2022) und „Lawmen: Bass Reeves“ (2023). Darüber hinaus ist Hedlund auch Musiker, der häufig zu den Soundtracks seiner Filme beiträgt – zu hören unter anderem in „Country Strong“ (2010), „Lullaby“ (2014) und „Mojave“ (2015).