Michael Chiklis begann seine Schauspielkarriere, indem er eines seiner Idole verkörperte: John Belushi im Biopic „Wired” (1989). In den 1990er-Jahren war er in Filmen wie „Nixon” (1995) von Oliver Stone, „Körper und Geist” (1999) und „Taxman” (1998) zu sehen. Seinen Durchbruch feierte er mit der Polizeiserie „The Shield” (2002–2008), in der er Detective Vic Mackey spielte, eine Rolle, für die er mit einem Primetime Emmy ausgezeichnet wurde. Parallel dazu verkörperte er Ben Grimm alias „Das Ding“ in „Fantastic Four” (2005) und „Fantastic Four: Rise of the Silver Surfer” (2007). Chiklis stand außerdem für zahlreiche TV-Serien vor der Kamera, darunter „My Superhero Family” (2010–2011), „American Horror Story: Freak Show” (2014–2015) und das HBO-Sportdrama „Winning Time” (2022–2023). An der Seite von Jennifer Lawrence und Leonardo DiCaprio war er 2021 in „Don’t Look Up” zu sehen und spielte in „The Senior” (2025) die Hauptrolle.