Nachdem sie als Teenager eine Reihe kleinerer Rollen gespielt hatte, gelang Reese Witherspoon im Jahr 1999 der große Durchbruch mit einem Doppelschlag: dem romantischen Thriller „Cruel Intentions“ und Alexander Paynes politischer Highschool-Komödie „Election“. Ihr Starpotenzial bewies sie endgültig als Elle Woods in der ikonischen Komödie „Natürlich blond“ (2001), eine Rolle, die sie in „Natürlich blond 2“ (2003) erneut spielte. Für ihre Darstellung der June Carter Cash im Biopic „Walk the Line“ (2005) wurde Witherspoon mit dem Oscar als Beste Hauptdarstellerin ausgezeichnet. In den folgenden Jahren wandte sie sich verstärkt ernsteren Stoffen zu und spielte in Filmen wie „Machtlos“ (2007), „Wasser für die Elefanten“ (2011), „Mud - Kein Ausweg“ (2012) und Paul Thomas Andersons „IInherent Vice - Natürliche Mängel“ (2014). Ihre Darstellung der Solo-Wanderin Cheryl Strayed im Drama „Wild“ (2014) wurde von der Kritik begeistert aufgenommen und gilt als eine ihrer besten Leistungen. In jüngerer Zeit war Witherspoon zudem im Serienbereich erfolgreich: Sie war Teil der Besetzung und produzierte die Apple-TV+-Serie „The Morning Show“ (seit 2019) und des HBO-Drama „Big Little Lies“ (2017–2019). In der Miniserie „Kleine Feuer überall“ (2020) übernahm sie eine zentrale Rolle.