Michael Chiklis a débuté sa carrière d’acteur en incarnant l’un de ses idoles, John Belushi, dans le biopic Wired (1989). Dans les années 1990, il apparaît dans plusieurs films, dont Nixon (1995) d’Oliver Stone, Body and Soul (1998) et Taxman (1998). Son rôle marquant arrive avec la série policière The Shield (2002–2008), où il interprète le détective Vic Mackey, un rôle qui lui vaut un Primetime Emmy. En parallèle, il joue Ben Grimm / La Chose dans Les Quatre Fantastiques (2005) et Les Quatre Fantastiques et le Surfer d’Argent (2007). Il poursuit à la télévision avec No Ordinary Family (2010–2011), American Horror Story: Freak Show (2014–2015) ou encore la série sportive de HBO Winning Time (2022–2023). Au cinéma, on le retrouve aux côtés de Jennifer Lawrence et Leonardo DiCaprio dans Don’t Look Up (2021), et il tient la tête d’affiche de The Senior (2025).