I primi ruoli in “Ritorno al futuro” (1985) e “Critters - Gli extraroditori” (1986) hanno messo Billy Zane sulla mappa, mentre attraversava gli anni ‘80 e ‘90 con una serie di ruoli per il cinema di alto profilo. È apparso in “Memphis Belle” (1990) “Orlando” (1992), “Poetic Justice” (1993), “The Phantom” (1996) e poi in “Titanic” (1997), dove ha interpretato l’indimenticabile antagonista Caledon Hockley. Ha recitato nel ruolo di Richard Miller in molteplici film della saga di Sniper, da “Sniper” (1993) fino a “Sniper: Scontro totale” (2017). Zane è apparso in molte serie TV tra cui “Twin Peaks” (1991), “Cleopatra” (1999), “Streghe” (2005), “Guilt” (2016) e “The Boys” (2019–2022). Si è calato nei panni del leggendario attore Marlon Brando nel biopic “Waltzing with Brando” (2025) ed è apparso in svariati videogiochi e video musicali.