Billy Zane, kariyerinin başında “Back to the Future” (1985) ve “Critters”da (1986) üstlendiği roller sayesinde dikkatleri üzerine çekti ve seksenli ve doksanlı yıllarda birçok popüler filmde yer aldı. “Memphis Belle” (1990), “Orlando” (1992), “Poetic Justice” (1993), “The Phantom”ın (1996) ardından “Titanic”te (1997) sinemanın unutulmaz kötülerinden Caledon Hockley'e hayat verdi. “Sniper”dan (1993) başlayıp “Sniper: Ultimate Kill”a (2017) kadar aynı adlı film serisinde Richard Miller'ı canlandırdı. “Twin Peaks” (1991), “Cleopatra” (1999), “Charmed” (2005), “Guilt” (2016) ve “The Boys” (2019–2022) gibi çeşitli dizilerde rol aldı. “Waltzing with Brando” (2025) adlı biyografide efsane oyuncu Marlon Brando'ya hayat veren Zane, ayrıca çeşitli video oyunlarında ve kliplerde yer aldı.